头孢噻肟不良反应74例分析
【摘要】 目的 探讨头孢噻肟药物ADRs的发生规律，以指导临床合理应用头孢噻肟。方法 对1994～2002年国内34种文献报道的74例头孢噻肟的ADRs进行分析。结果 74例中出现皮疹25例，休克31例，迟发反应41例，速发反应33例。结论 应加强头孢噻肟药物的检测，减少ADRs的发生。
关键词 头孢菌素 头孢噻肟 不良反应 文献分析
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2004)05-0454-05
随着头孢菌素类药物在临床上应用逐渐增多，其不良反应(ADRs)也相继表现出来，为使大家引起高度重视，现将近年来头孢噻肟ADRs进行综合汇总分析，以供临床用药参考。
1 资料与方法
资料为检索中国医院知识仓库的数据库，对1994～2002年间国内各种期刊发行(1227种期刊中，有关头孢噻肟报道207篇，其中34种)有头孢噻肟ADRs报道。有关头孢噻肟的ADRs临床资料，按照我国卫生部药物ADRs监察中心制定的药物ADRs判断标准，对临床资料进行了核查，均符合要求。
, 百拇医药
2 结果
2.1 一般情况 其中34种中文医学期刊曾有头孢噻肟报道引起ADRs74例，男38例，占51.35%，女29例，占39.19%，无性别记载7例，占9.46%。年龄最小的30min，最大的76岁。发生ADRs后抢救无效死亡2例。
2.2 74例头孢噻肟ADRs原发病例所占比例 见表1。
2.3 74例头孢噻肟ADRs临床表现及分类统计 见表2。
2.4 头孢噻肟出现皮疹25例统计 见表3。其中包括其它过敏反应中所出现的皮疹。头孢噻肟过敏反应出现皮疹占全部ADRs的33.78%。迟发反应可达第9天出现皮疹。另外，从表中还可看出皮疹多距首次用药当天出现皮疹有12例，占出现皮疹的48.00%，皮疹以全身皮肤瘙痒及红色斑丘疹居多，少数在面部。且发现多数皮疹出现时间与当日用药的间隔时间有关，时间愈短其消退的时间亦愈快。其中21例为12h以内自行消失，占84.00%，只有4例在24～48h后消失，占16.00%。有20例是儿童，占80.00%，可见儿童出现皮疹比例较高，可能与免疫有关。成人5例，占20.00%。
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2.5 31例过敏性休克统计 见表4。过敏性休克占全部头孢噻肟ADEs的41.89%。因抢救无效死亡2例，占2.70%。其中青霉素皮试阴性14例，占45.16%，青霉素阳性3例，占9.68%，头孢菌素阴性6例，占19.35%，无过敏性皮试记载11例，占35.48%。首次用药出现过敏性休克21例，占67.74%，2～8天出现过敏性休克10例，占32.26%。可见虽然应用头孢噻肟达8天仍可出现休克反应。抗休克治疗症状消失最短30min，最长72h，平均12.33h，无记载过敏症状消失时间6例，男17例，占54.84%，女14例，占45.16%;儿童10例，占32.26%，成人21例，占67.74%。
表1 74例头孢噻肟ADRs原发病例统计略
表2 74例头孢噻肟ADRs临床表现及分类统计略
2.6 74例ADRs出现的时间 速发型ADRs这里指首次用药1h以内出现反应。33例出现速发型过敏反应，占ADRs的44.59%，10min之内出现反应27例，占速发型过敏反应的81.82%。其中过敏性休克21例，占速发过敏反应的63.64%。有1例最短用药时间为1min，至呼吸暂停。迟发过敏反应41例，占55.41%，最长时间为9年后发生。
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3 讨论
3.1 头孢噻肟的药热反应 头孢噻肟药热通常出现在过敏反应以后，多为弛张热或稽留热，常同时出现皮疹、嗜酸性细胞增多。而本组其中有3例均不伴皮疹，有1例9天后出现体温升高，并且已停用2天头孢噻肟。一般而言，在抗生素疗程对病情已改善，体温下降或已降至正常后再度升高，原有感染以控制，无新的感染或二重感染，白细胞总数不高，又出现发热。尤其是患病发热虽高，但一般中毒现象并不明显，更应考虑药物热引起。药物热出现亦可短至1h，最长可达25天，通常出现在6～10天后。
3.2 头孢噻肟的交叉过敏反应 因为头孢菌素与青霉素有共同的化学结构β-内酰胺环，两者有部分交叉过敏反应，由于头孢菌素类抗生素都能形成高分子过敏性聚合物，各种头孢菌素与蛋白共价结合或本身聚合时，所形成的最终产物是以各异的R1侧链为主的衍生物，实验证明:R1侧链在头孢菌素过敏反应中起着重要作用，只要各个头孢菌素之间或头孢菌素和青霉素之间的R1侧链结构不同，则它们之间就不太可能发生交叉过敏反应;只有当R1侧链结构相同或相似时，才有可能发生交叉过敏反应。本组5例青霉素阳性而头孢噻肟阴性，1例两种药都是阴性，但仍出现过敏性休克。文献报道头孢菌素的过敏反应发生率明显低于青霉素类，约为青霉素的1/4，青霉素过敏者约有10%～30%头孢菌素类药物过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏 [1] 。因此青霉素与头孢噻肟有不完全交叉过敏性。
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3.3 头孢噻肟所致休克 本组头孢噻肟所致休克高达41.89%，居ADRs之首，病死率2.70%，男性高于女性，成人高于儿童。然而头孢噻肟是临床常用药物之一。因此，用药前应常规询问用药史、药物过敏史、变态反应性疾病史。对于有过敏史者，尤其是对多种抗菌药物过敏患者，应用头孢噻肟时应十分慎重。本组1例患者已经用药4天，但当日用药结束却造成休克经抢救无效死亡。另1例在使用过程中更换批号出现过敏性休克。还有1例用药第8天出现过敏性休克。所以不能认为首次应用头孢噻肟不过敏而放松警惕。临床输液中由于个体差异，患者对内毒素的量均有一个耐受范围，即细菌内毒素的耐受(过敏性)阈值，不同患者对细菌内毒素有不同。绝大多数患者应用很安全，而极个别患者对细菌内毒素敏感，因个体差异的存在发生过敏性休克。故这里强调用药后至少观察30min才可放行。
3.4 注意头孢噻肟的合理应用 头孢噻肟是半合成的第三代头孢菌素，具有广谱、抗菌作用强等特点。是临床常用的抗感染药。主要与细菌细胞膜的青霉素结合蛋白结合，而妨碍细菌的细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁缺损，致使细菌细胞破裂而死亡，这一发生过程在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌药。头孢噻肟ADRs涉及范围比较广泛，其副作用较低主要为:白细胞下降、肝功能异常、胃肠道反应、头痛、麻木、过敏反应、粘膜
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表3 头孢噻肟出现皮疹25例统计略
表4 31例过敏性休克统计略
念珠菌病等。但74例过敏反应患者表现在不同器官及不同系统，有的是首次报道，如神经系统(癫痫大发作、低钾周期性麻痹);循环系统(高血压危象、皮疹、药物热);呼吸心脏系统(呼吸心脏骤停、急性呼吸衰竭);泌尿系统(血尿、夜尿减少);血液系统(肠出血);其它系统(喉头水肿)等不同器官及不同反应。如肠出血可能是头孢噻肟是第三代分子结构中含N-甲基硫四氮唑基团，它不仅抑制肠道正常菌 群，使维生素K的生成减少，还能与体内的维生素K作用，使之消耗增加，引起维生素缺乏，凝血酶原合成受阻导致出血。绝大多数头孢菌素由肾排泄，而造成肾脏损害如血尿、少尿、蛋白尿。在应用头孢噻肟时避免与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素合用，以防造成肾损害。头孢噻肟主要用于严重的革兰阴性菌，所以要正确掌握应用头孢噻肟的临床指征，不能滥用于一般的细菌感染或预防用药。在用药过程中如出现异常情况应立即停药。
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3.5 头孢噻肟出现ADRs处理原则 头孢噻肟含高分子过敏杂质，使用前需新鲜配制并在30～60min用完，以减少水解，这也是防止过敏反应的重要措施。另外，青霉素皮试阳性以及对其它头孢菌素过敏，或曾发生其它药物过敏及过敏体质者，不能用青霉素或其它头孢菌素替代头孢噻肟做过敏皮试，用药前必须用头孢噻肟进行皮试。通常用300μg/mL的溶液作皮试，同时用生理盐水做对照，观察方法和标准与青霉素相同，阴性者方能用药。发生过敏性休克可参照青霉素休克做同样处理。以上统计结果也显示，其中18例患者曾经用过青霉素或青霉素皮试阴性，但仍不同程度出现过敏反应。由于各国药典标准对注射剂中的细菌的检查标准为限量检查，这样在临床上就会出现不同厂家、或同一厂家，不同批号的药物可能出现ADRs，所以要提高警惕。
3.6 应加强头孢噻肟药物的应用检测 即使头孢噻肟皮试阴性情况下，护理人员应熟悉所用药物的药理作用和副作用。首次用药开始应缓慢静脉注射，浓度不宜过高。通 过统计结果来看，33例速发型过敏反应发生在10min以内共27例，占速发反应的81.82%，而且首次用头孢噻肟36例，占全部过敏反应的48.65%，所以首次用药要密切观察用药后的反应，要具备果断识别和应变能力，对于过敏休克必须就地抢救，切忌转院、转科而延误治疗。在医生未到场之前争分夺秒，采用相应的急救措施，做好急救准备，特别是休克病人，防止意外发生。
, 百拇医药
近年来，头孢噻肟虽然ADRs发生率较低(约3%～5%)，但由于广谱抗生素应用广泛，临床治疗用药时剂量往往较大，疗程较长。另外，各个厂家生产的头孢噻肟也日益增加，产品质量也有所不同，杂质含量各异，人们的机体受损机会逐渐增多，使其ADRs发病率呈上升趋势。所以，虽然抗感染药有较大的进展，但广谱、高效、耐酶、低毒的抗感染药仍存在着耐药性，这有待与进一步研究和发展。
参考文献
1 陈新谦，金有豫.新编药物学.第十四版.北京:人民卫生出版社，2000，53.
作者单位:1 063000河北省唐山市第二医院
2 064300河北省唐山市迁西县中医院
(编辑 秋实), http://www.100md.com
关键词 头孢菌素 头孢噻肟 不良反应 文献分析
【文献标识码】 B 【文章编号】 1606-8106(2004)05-0454-05
随着头孢菌素类药物在临床上应用逐渐增多，其不良反应(ADRs)也相继表现出来，为使大家引起高度重视，现将近年来头孢噻肟ADRs进行综合汇总分析，以供临床用药参考。
1 资料与方法
资料为检索中国医院知识仓库的数据库，对1994～2002年间国内各种期刊发行(1227种期刊中，有关头孢噻肟报道207篇，其中34种)有头孢噻肟ADRs报道。有关头孢噻肟的ADRs临床资料，按照我国卫生部药物ADRs监察中心制定的药物ADRs判断标准，对临床资料进行了核查，均符合要求。
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2 结果
2.1 一般情况 其中34种中文医学期刊曾有头孢噻肟报道引起ADRs74例，男38例，占51.35%，女29例，占39.19%，无性别记载7例，占9.46%。年龄最小的30min，最大的76岁。发生ADRs后抢救无效死亡2例。
2.2 74例头孢噻肟ADRs原发病例所占比例 见表1。
2.3 74例头孢噻肟ADRs临床表现及分类统计 见表2。
2.4 头孢噻肟出现皮疹25例统计 见表3。其中包括其它过敏反应中所出现的皮疹。头孢噻肟过敏反应出现皮疹占全部ADRs的33.78%。迟发反应可达第9天出现皮疹。另外，从表中还可看出皮疹多距首次用药当天出现皮疹有12例，占出现皮疹的48.00%，皮疹以全身皮肤瘙痒及红色斑丘疹居多，少数在面部。且发现多数皮疹出现时间与当日用药的间隔时间有关，时间愈短其消退的时间亦愈快。其中21例为12h以内自行消失，占84.00%，只有4例在24～48h后消失，占16.00%。有20例是儿童，占80.00%，可见儿童出现皮疹比例较高，可能与免疫有关。成人5例，占20.00%。
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2.5 31例过敏性休克统计 见表4。过敏性休克占全部头孢噻肟ADEs的41.89%。因抢救无效死亡2例，占2.70%。其中青霉素皮试阴性14例，占45.16%，青霉素阳性3例，占9.68%，头孢菌素阴性6例，占19.35%，无过敏性皮试记载11例，占35.48%。首次用药出现过敏性休克21例，占67.74%，2～8天出现过敏性休克10例，占32.26%。可见虽然应用头孢噻肟达8天仍可出现休克反应。抗休克治疗症状消失最短30min，最长72h，平均12.33h，无记载过敏症状消失时间6例，男17例，占54.84%，女14例，占45.16%;儿童10例，占32.26%，成人21例，占67.74%。
表1 74例头孢噻肟ADRs原发病例统计略
表2 74例头孢噻肟ADRs临床表现及分类统计略
2.6 74例ADRs出现的时间 速发型ADRs这里指首次用药1h以内出现反应。33例出现速发型过敏反应，占ADRs的44.59%，10min之内出现反应27例，占速发型过敏反应的81.82%。其中过敏性休克21例，占速发过敏反应的63.64%。有1例最短用药时间为1min，至呼吸暂停。迟发过敏反应41例，占55.41%，最长时间为9年后发生。
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3 讨论
3.1 头孢噻肟的药热反应 头孢噻肟药热通常出现在过敏反应以后，多为弛张热或稽留热，常同时出现皮疹、嗜酸性细胞增多。而本组其中有3例均不伴皮疹，有1例9天后出现体温升高，并且已停用2天头孢噻肟。一般而言，在抗生素疗程对病情已改善，体温下降或已降至正常后再度升高，原有感染以控制，无新的感染或二重感染，白细胞总数不高，又出现发热。尤其是患病发热虽高，但一般中毒现象并不明显，更应考虑药物热引起。药物热出现亦可短至1h，最长可达25天，通常出现在6～10天后。
3.2 头孢噻肟的交叉过敏反应 因为头孢菌素与青霉素有共同的化学结构β-内酰胺环，两者有部分交叉过敏反应，由于头孢菌素类抗生素都能形成高分子过敏性聚合物，各种头孢菌素与蛋白共价结合或本身聚合时，所形成的最终产物是以各异的R1侧链为主的衍生物，实验证明:R1侧链在头孢菌素过敏反应中起着重要作用，只要各个头孢菌素之间或头孢菌素和青霉素之间的R1侧链结构不同，则它们之间就不太可能发生交叉过敏反应;只有当R1侧链结构相同或相似时，才有可能发生交叉过敏反应。本组5例青霉素阳性而头孢噻肟阴性，1例两种药都是阴性，但仍出现过敏性休克。文献报道头孢菌素的过敏反应发生率明显低于青霉素类，约为青霉素的1/4，青霉素过敏者约有10%～30%头孢菌素类药物过敏，而对头孢菌素过敏者绝大多数对青霉素过敏 [1] 。因此青霉素与头孢噻肟有不完全交叉过敏性。
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3.3 头孢噻肟所致休克 本组头孢噻肟所致休克高达41.89%，居ADRs之首，病死率2.70%，男性高于女性，成人高于儿童。然而头孢噻肟是临床常用药物之一。因此，用药前应常规询问用药史、药物过敏史、变态反应性疾病史。对于有过敏史者，尤其是对多种抗菌药物过敏患者，应用头孢噻肟时应十分慎重。本组1例患者已经用药4天，但当日用药结束却造成休克经抢救无效死亡。另1例在使用过程中更换批号出现过敏性休克。还有1例用药第8天出现过敏性休克。所以不能认为首次应用头孢噻肟不过敏而放松警惕。临床输液中由于个体差异，患者对内毒素的量均有一个耐受范围，即细菌内毒素的耐受(过敏性)阈值，不同患者对细菌内毒素有不同。绝大多数患者应用很安全，而极个别患者对细菌内毒素敏感，因个体差异的存在发生过敏性休克。故这里强调用药后至少观察30min才可放行。
3.4 注意头孢噻肟的合理应用 头孢噻肟是半合成的第三代头孢菌素，具有广谱、抗菌作用强等特点。是临床常用的抗感染药。主要与细菌细胞膜的青霉素结合蛋白结合，而妨碍细菌的细胞壁粘肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁缺损，致使细菌细胞破裂而死亡，这一发生过程在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌药。头孢噻肟ADRs涉及范围比较广泛，其副作用较低主要为:白细胞下降、肝功能异常、胃肠道反应、头痛、麻木、过敏反应、粘膜
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表3 头孢噻肟出现皮疹25例统计略
表4 31例过敏性休克统计略
念珠菌病等。但74例过敏反应患者表现在不同器官及不同系统，有的是首次报道，如神经系统(癫痫大发作、低钾周期性麻痹);循环系统(高血压危象、皮疹、药物热);呼吸心脏系统(呼吸心脏骤停、急性呼吸衰竭);泌尿系统(血尿、夜尿减少);血液系统(肠出血);其它系统(喉头水肿)等不同器官及不同反应。如肠出血可能是头孢噻肟是第三代分子结构中含N-甲基硫四氮唑基团，它不仅抑制肠道正常菌 群，使维生素K的生成减少，还能与体内的维生素K作用，使之消耗增加，引起维生素缺乏，凝血酶原合成受阻导致出血。绝大多数头孢菌素由肾排泄，而造成肾脏损害如血尿、少尿、蛋白尿。在应用头孢噻肟时避免与高效利尿药或氨基糖苷类抗生素合用，以防造成肾损害。头孢噻肟主要用于严重的革兰阴性菌，所以要正确掌握应用头孢噻肟的临床指征，不能滥用于一般的细菌感染或预防用药。在用药过程中如出现异常情况应立即停药。
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3.5 头孢噻肟出现ADRs处理原则 头孢噻肟含高分子过敏杂质，使用前需新鲜配制并在30～60min用完，以减少水解，这也是防止过敏反应的重要措施。另外，青霉素皮试阳性以及对其它头孢菌素过敏，或曾发生其它药物过敏及过敏体质者，不能用青霉素或其它头孢菌素替代头孢噻肟做过敏皮试，用药前必须用头孢噻肟进行皮试。通常用300μg/mL的溶液作皮试，同时用生理盐水做对照，观察方法和标准与青霉素相同，阴性者方能用药。发生过敏性休克可参照青霉素休克做同样处理。以上统计结果也显示，其中18例患者曾经用过青霉素或青霉素皮试阴性，但仍不同程度出现过敏反应。由于各国药典标准对注射剂中的细菌的检查标准为限量检查，这样在临床上就会出现不同厂家、或同一厂家，不同批号的药物可能出现ADRs，所以要提高警惕。
3.6 应加强头孢噻肟药物的应用检测 即使头孢噻肟皮试阴性情况下，护理人员应熟悉所用药物的药理作用和副作用。首次用药开始应缓慢静脉注射，浓度不宜过高。通 过统计结果来看，33例速发型过敏反应发生在10min以内共27例，占速发反应的81.82%，而且首次用头孢噻肟36例，占全部过敏反应的48.65%，所以首次用药要密切观察用药后的反应，要具备果断识别和应变能力，对于过敏休克必须就地抢救，切忌转院、转科而延误治疗。在医生未到场之前争分夺秒，采用相应的急救措施，做好急救准备，特别是休克病人，防止意外发生。
, 百拇医药
近年来，头孢噻肟虽然ADRs发生率较低(约3%～5%)，但由于广谱抗生素应用广泛，临床治疗用药时剂量往往较大，疗程较长。另外，各个厂家生产的头孢噻肟也日益增加，产品质量也有所不同，杂质含量各异，人们的机体受损机会逐渐增多，使其ADRs发病率呈上升趋势。所以，虽然抗感染药有较大的进展，但广谱、高效、耐酶、低毒的抗感染药仍存在着耐药性，这有待与进一步研究和发展。
参考文献
1 陈新谦，金有豫.新编药物学.第十四版.北京:人民卫生出版社，2000，53.
作者单位:1 063000河北省唐山市第二医院
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